根据国内指南,目前针对慢乙肝的治疗药物,主要有核苷(酸)类似物和聚乙二醇干扰素α。其中恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦,艾米替诺福韦由于其抑制病毒复制效果较好,耐药率低,已经成为了一线治疗药物。

但核苷药物难以实现临床治愈,而且即便长期规范化使用一线NAs药物治疗,部分患者仍能持续监测出HBV DNA低水平阳性,也就是低病毒血症(LLV)的现象。

什么是低病毒血症?

国内的专家认为,低病毒血症是指慢乙肝患者接受一线抗病毒药物治疗至少48周,高灵敏度检测出患者的HBV DNA为阳性,但是<2000  IU/ml,并排除用药依从性、耐药突变等其他因素的影响。低病毒血症看得是,HBV DNA的水平。

如果连续2次及以上检测出HBV DNA阳性,但<2000 IU/ml,且每次检测的间隔为3-6个月,此时会被称为持续性的低病毒血症;而如果是间歇性的检测出3次,每次间隔3.-6个月,会被称为间歇性的低病毒血症。

如何判断自己是否出现了低病毒血症?

(1)首先,出现低病毒血症的前提是慢乙肝患者接受一线核苷药物(恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦)治疗至少48周,肝硬化患者疾病进展风险高可以提前24周;

(2)判断低病毒血症的指标是体内HBV DNA的水平。且HBV DNA的检测方法必须是高精度,也就是检测下限在10或20  IU/ml;

(3)还需要医生排除其他因素的干扰,如是否未按时服药、是否出现了耐药、饮食对药效的影响等。

慢乙肝患者出现低病毒血症几率有多大?

韩国的一项针对895名慢乙肝患者的研究显示,接受恩替卡韦的治疗的慢乙肝患者,在平均随访5年的时间内,有26.8%的患者出现了低病毒血症;

日本也有一项研究发现,接受恩替卡韦治疗48周的慢乙肝患者,有19.9%的患者出现了低病毒血症;

而我国的研究发现,接受恩替卡韦治疗78周后,仍然有30%的患者出现了低病毒血症;另外一项研究也发现,接受核苷药物治疗的患者,有30.12%的人群出现了低病毒血症。

总的来说,经过一线核苷治疗的慢乙肝患者,约有20-40%的人群会出现低病毒血症。值得注意的是,随着技术的不断发展,HBV DNA的检测也越来越精确,可能会发现更多的低病毒血症患者。

比如,目前高灵敏度HBV DNA的检测的检测下限一般是10或20,如果血清中只有5或者6,那么就检测不出来,会显示为阴性。而提高检测技术以后,我们就能把检测下限继续降低,降低到5,这部分之前没有被发现的低病毒血症的患者就能被检测出来。

低病毒血症的出现,不仅会增加耐药的风险,还会促进的慢乙肝患者出现肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生风险。

低病毒血症,该如何预防和治疗?

01

规范用药,定期监测

建议接受核苷治疗的慢乙肝患者最好按照医嘱进行服用,最好做到定时定点服用,避免经常漏服,切不可擅自停药。

定期进行HBV DNA的高灵敏度检测,有助于及时发现低病毒血症的患者,也早做处理,减低低病毒血症对健康的影响。

02

换用或联合聚乙二醇干扰素治疗

核苷药物联合Peg-IFN-α治疗,不仅能够持续地抑制病毒复制,同时通过干扰素的免疫调节作用,更有可能实现临床治愈,降低肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生风险。

03

换用或者联合另一种一线核苷药物

服用恩替卡韦的战友,如果长期存在低病毒血症的现象,可以换用或者联合替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦,而服用替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦的战友出现低病毒血症,也可以考虑联合恩替卡韦。

总之,对于接受核苷药物治疗,且出现低病毒血症的患者,可以在医生的指导下选择更换或者联合其他抗病毒药物治疗,以减低乙肝相关性肝硬化、肝癌的发生。

总结

尽管目前一线核苷(酸)类似物抗病毒药物具有疗效好,耐药性低的特点,但由于药物本身的机制,仍然有部分患者出现了低病毒血症。低病毒血症的出现不仅会诱发耐药,而且还会增加出现肝硬化、肝癌的风险。

因此,对于接受核苷治疗的慢乙肝患者,一定要规范用药,定期进行高敏的HBV DNA检测,如果发现低病毒血症,应该在医生的指导下进行更换或者联用其他抗病毒药物[1]。

参考文献:

[1]韩宁, 严丽波, 唐红. 慢性乙型肝炎治疗过程中低病毒血症的临床意义和管理策略 [J] . 中华肝脏病杂志, 2021, 29(12) : 1139-1143. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20211122-00567.